De acordo com descobertas
publicadas na Nature Aging, a equipe de pesquisa,
liderada por Feixiong Cheng, Ph.D., do Instituto de Medicina Genômica da
Cleveland Clinic, usou metodologia computacional para examinar e validar drogas
aprovadas pelo FDA como terapias potenciais para a doença de
Alzheimer. Por meio de uma análise em grande escala de um banco de dados
de mais de 7 milhões de pacientes, eles determinaram que o sildenafil está
associado a uma redução de 69% na incidência da doença de Alzheimer, indicando
a necessidade de testes clínicos de acompanhamento da eficácia do medicamento
em pacientes com a doença .
"Estudos recentes mostram que
a interação entre a amiloide e a tau contribui mais para o Alzheimer do que por
si só", disse o Dr. Cheng. "Portanto, formulamos a hipótese de
que as drogas que visam a interseção da rede molecular dos endofenótipos
amilóide e tau devem ter o maior potencial de sucesso."
Sem o desenvolvimento de novos
tratamentos eficazes, a doença de Alzheimer deverá impactar 13,8 milhões de
americanos até 2050, ressaltando a necessidade de desenvolvimento rápido de
estratégias de prevenção e tratamento. O reaproveitamento de medicamentos
- o uso de um medicamento existente para novos fins terapêuticos - oferece uma
alternativa prática ao processo de descoberta de medicamentos tradicional, caro
e demorado.
"Este artigo é um exemplo de
uma área crescente de pesquisa em medicina de precisão, onde big data é a chave
para conectar os pontos entre os medicamentos existentes e uma doença complexa
como o Alzheimer", disse Jean Yuan, MD, Ph.D., diretor do programa da
Translational Bioinformática e Desenvolvimento de Medicamentos do National Institute
on Aging (NIA), parte do National Institutes of Health (NIH), que financiou
esta pesquisa. "Este é um dos muitos esforços que estamos apoiando
para encontrar medicamentos existentes ou compostos seguros disponíveis para
outras condições que seriam bons candidatos para os ensaios clínicos da doença
de Alzheimer."
A equipe do Dr. Cheng descobriu que
a compreensão dos subtipos (endofenótipos) de doenças neurodegenerativas, como
a doença de Alzheimer, pode ajudar a revelar os mecanismos subjacentes comuns e
levar à descoberta de alvos acionáveis para o reaproveitamento de
medicamentos.
O acúmulo de proteínas beta
amilóide e tau no cérebro leva a placas amilóides e emaranhados neurofibrilares
de tau - duas marcas das alterações cerebrais relacionadas ao Alzheimer. A
quantidade e a localização dessas proteínas no cérebro podem ajudar a definir
os endofenótipos. No entanto, nenhum tratamento de Alzheimer de molécula
pequena anti-amilóide ou anti-tau aprovado pela FDA existe atualmente, com
muitos ensaios clínicos para tais tratamentos falharam na última década.
"Estudos recentes mostram que
a interação entre a amiloide e a tau contribui mais para o Alzheimer do que por
si só", disse o Dr. Cheng. "Portanto, formulamos a hipótese de
que as drogas que visam a interseção da rede molecular dos endofenótipos
amilóide e tau devem ter o maior potencial de sucesso."
Usando uma grande rede de
mapeamento de genes, os pesquisadores integraram dados genéticos e outros dados
biológicos para determinar quais dos mais de 1.600 medicamentos aprovados pela
FDA poderiam ser um tratamento eficaz para a doença de Alzheimer. Eles
identificaram drogas que têm como alvo tanto a amiloide quanto a tau como tendo
pontuações mais altas em comparação com as drogas que têm como alvo apenas um
ou outro. "O sildenafil, que demonstrou melhorar significativamente a
cognição e a memória em modelos pré-clínicos, apresentou-se como o melhor
candidato a medicamento", disse o Dr. Cheng.
A equipe de pesquisa utilizou um
grande banco de dados de dados de reclamações de mais de 7 milhões de pessoas
nos Estados Unidos para examinar a relação entre o sildenafil e os resultados
da doença de Alzheimer, comparando usuários de sildenafil a não
usuários. A análise incluiu pacientes usando medicamentos comparadores que
estavam em um ensaio clínico ativo de Alzheimer (losartan ou metformina) ou
ainda não foram relatados como relevantes para a doença (diltiazem ou
glimepirida).
Eles descobriram que os usuários de
sildenafil tinham 69% menos probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer
do que os não usuários de sildenafil após 6 anos de
acompanhamento. Especificamente, o sildenafil teve um risco 55% reduzido
da doença em comparação com o losartan, 63% em comparação com a metformina, 65%
em comparação com o diltiazem e 64% em comparação com a glimepirida.
“Notavelmente, descobrimos que o
uso de sildenafil reduziu a probabilidade de Alzheimer em indivíduos com doença
arterial coronariana, hipertensão e diabetes tipo 2, todos os quais são
comorbidades significativamente associadas ao risco da doença, bem como
naqueles sem”, acrescentou o Dr. Cheng.
Para explorar ainda mais o efeito
do sildenafil na doença de Alzheimer, os pesquisadores desenvolveram um modelo
de células cerebrais derivado do paciente de Alzheimer usando células-tronco. No
modelo, eles descobriram que o sildenafil aumentou o crescimento das células
cerebrais e diminuiu a hiperfosforilação das proteínas tau (uma marca
registrada que leva a emaranhados neurofibrilares), oferecendo insights
biológicos sobre como o sildenafil pode influenciar as alterações cerebrais
relacionadas a doenças.
"Como nossas descobertas
apenas estabelecem uma associação entre o uso de sildenafil e a redução da
incidência da doença de Alzheimer, estamos agora planejando um ensaio mecanístico
e um ensaio clínico randomizado de fase II para testar a causalidade e
confirmar os benefícios clínicos do sildenafil para pacientes com
Alzheimer", disse o Dr. Cheng. "Também prevemos que nossa
abordagem seja aplicada a outras doenças neurodegenerativas, incluindo a doença
de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica, para acelerar o processo de
descoberta de drogas."
Fonte:
Materiais fornecidos pela Cleveland Clinic